阿馬林的勝利進一步侵蝕了FDA對標示外推廣的監管

2015年8月10日,

通過大衛·c·吉本斯- - - - - -

8月7日,周五,紐約南區聯邦地方法院法官保羅·恩格爾梅爾(Paul Engelmayer)做出了判決這是最重要的裁決之一關於第一修正案對藥品製造商在標簽外推廣未經批準的藥品的保護。Engelmayer法官批準了一項有利於Amarin Pharma, Inc.(“Amarin”或“該公司”)的初步禁令動議,並做了一些人認為法院不會做的事:達成Amarin第一修正案要求的事實依據。

背景

恩格爾梅爾法官審理的案件涉及Vascepa(二十碳五烯酸乙酯),一種從魚油中提取的ω -3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)的乙酯。Vascepa是一個批準在重度(≥500 mg/dL)高甘油三酯血症成人患者中,該藥物可作為飲食的輔助藥物,以降低甘油三酯水平。Vascepa(二十萜乙基),標簽,NDA 202057(2015年6月23日)。

Vascepa的批準是基於一項單一的三期臨床試驗(MARINE試驗),該試驗在甘油三酯“非常高”(≥500 mg/dL)的患者中進行,依據與FDA的特別方案評估(SPA)協議。一般來說,SPA表明FDA同意,如果根據協議進行研究並達到商定的目標,該研究將支持批準藥物或生物製品的上市申請(或已批準申請的補充)。看到FDCA§505 (b) (5) (b);另請參閱食品及藥物管理局,工業指南:特殊協議評估2(2002年5月)。一旦FDA和讚助商簽訂了SPA協議,隻有兩個狹窄的法定基礎可以改變SPA——FDA和讚助商之間的書麵協議,或者FDA發現在試驗開始後確定的“對確定藥物安全性或有效性至關重要的實質性科學問題”。FDCA§505 (b) (5) (C)。

與公司最初適應症的方法類似,Amarin設計了一個單獨的三期臨床試驗,在甘油三酯“持續偏高”(≥200和≤500 mg/dL)的他汀治療患者中檢驗Vascepa對甘油三酯水平的影響,即ANCHOR試驗,並與FDA進入單獨的SPA(“ANCHOR SPA”)。與ANCHOR SPA相關,Amarin還同意進行心血管結局試驗(REDUCE-IT試驗),以檢查Vascepa是否能有效減少心血管事件。作為ANCHOR SPA的一個條件,FDA要求在接受Amarin的補充新藥申請(“sNDA”)用於持續高甘油三酯患者使用Vascepa之前,REDUCE-IT試驗至少需要50%的注冊患者。當Amarin提交初步適應症的批準申請時,FDA將ANCHOR數據作為第二個驗證性試驗進行了審查,並將兩個試驗的綜合安全性結果納入了第一個適應症標簽中。

Amarin相信,根據ANCHOR SPA協議,它已經滿足了FDA批準Vascepa治療持續高甘油三酯的所有要求。與安慰劑相比,使用Vascepa的患者甘油三酯水平顯著降低,這是ANCHOR研究的主要終點。在ANCHOR研究中,Vascepa的次要終點也取得了具有統計學意義的結果。此外,Amarin還履行了REDUCE-IT試驗的注冊義務。因此,Amarin於2013年2月提交了甘油三酯持續偏高適應症的sNDA,並期待這一附加適應症的及時批準。

然而,FDA召集了一個谘詢委員會在此期間,fda對降低甘油三酯的ANCHOR研究終點的臨床有效性提出了質疑,盡管在SPA中已經同意了該終點。在FDA和Amarin批準ANCHOR SPA後,來自幾項備受矚目的心血管結果試驗的數據對降低甘油三酯的臨床效益以及降低甘油三酯水平是否能減少心血管事件產生了懷疑。在審查了這些數據後,FDA要求谘詢委員會權衡Vascepa降低甘油三酯的效果是否足以批準該藥物用於甘油三酯持續偏高的患者。谘詢委員會以9票讚成、2票反對批準Vascepa用於該適應症。隨後,FDA取消了ANCHOR SPA, FDA在大約1000個SPA中隻做了10次,並向Amarin發布了完整回應信,指出需要顯示心血管事件減少的數據(即。(數據來自REDUCE-IT試驗)。Amarin表示,FDA在完整回應信的結尾“附有一個警告,即Amarin將Vascepa推廣為擬議的補充用途的任何努力都可能構成《聯邦食品、藥品和化妝品法》[(“FDCA”)]下的“錯誤品牌”。’”27歲時的抱怨Amarin製藥公司訴FDA15-3588號(S.D.N.Y., 2015年5月7日)。

法院承認,醫生合法地使用FDA批準的藥物進行適應症外使用,而FDA無力監管醫生使用這些藥物。法院引用了大量關於適應症外用藥的研究,這些研究表明適應症外用藥在臨床醫學中無處不在,並指出在某些領域適應症外用藥是“常態而非例外”。Amarin在5。法院繼續表示,“fda批準的藥物的適應症外使用的治療價值——實際上,有時是挽救生命的價值已經得到了廣泛認可。”Id。在6。

法院討論了FDA“長期以來的立場”,即藥品製造商營銷或推廣已批準藥物的適應症外使用違反了FDCA。Id。在9。法院描述了FDA長期以來的立場,即根據FDCA,藥品標簽外推廣有可能導致刑事錯誤品牌。FDCA§301 (b)。如果一種藥物的標簽“在任何方麵都是錯誤的或具有誤導性的”,那麼它就是錯誤的。Id。§502 (a)。根據FDCA的說法,如果一種藥物的標簽上沒有“足夠的使用說明”,那麼它就是錯誤的標簽。Id。§502 (f)。FDA法規將適當的使用說明定義為外行人可以“安全使用藥物並達到其預期目的”的使用說明。21 C.F.R.§2015 .5.法院認為,這跳過了一個步驟,但必須注意到,處方藥的標簽上不能標明非專業人士的充分使用說明,除非在有執照的保健提供者的監督下使用,否則是不安全的,但可以豁免這一法定要求。FDCA§503(b), 502(f)FDA法規要求,為了滿足這一豁免的條件,處方藥的標簽必須包含“足夠的信息用於[]使用……”在這種情況下,獲得法律許可管理藥物的從業人員可以安全地使用藥物為了它所要達到的目的,包括它所宣傳或代表的所有條件。”21 C.F.R.§201.100(d)(1)(強調)。“預期使用”是指對藥品標識負有法律責任的人員的客觀意圖,該意圖由該人員的表述所確定,或可由與藥品流通有關的情況所顯示。例如,這種客觀意圖可以通過標簽聲明、廣告事項或這些人或其代表的口頭或書麵聲明來顯示。21 C.F.R.§201.128.如果處方藥的預期用途與FDA批準的用途不同(如藥物的批準標簽所示),FDA已斷言該產品是一種需要FDA批準的“新藥”。未經FDA批準將一種新藥投入州際貿易是違反FDCA的。FDCA§505 (a)。

FDA認為,對參與標示外促銷的製造商采取錯誤的品牌宣傳行動會進一步促進公共安全。Amarin在12。法院指出,“FDA已經聲明,它對基於藥品標示外推廣的製造商進行錯誤品牌指控的目的是鼓勵使用FDA的藥品審查和批準程序。”Id。因此,起訴對製造商來說是一種威懾,他們可以逃避FDA對已批準藥物的新用途的藥物批準程序。Id。13歲。

Amarin對FDA的主動挑戰

阿瑪林大膽地對FDA提起了民事訴訟,聲稱FDA威脅起訴Vascepa的錯誤商標對阿瑪林的商業演講產生了寒蟬效應,而商業演講本來是受第一修正案保護的。出於這個原因,Amarin尋求聲明和禁令救濟,以防止FDA起訴該公司關於Vascepa的真實、非誤導性的言論,甚至在其投訴中詳述了該公司提議傳播的關於Vascepa的某些標簽外宣傳內容。在訴訟程序的早期,Amarin提出了一項初步禁令動議,法院於2015年7月7日就該動議聽取了口頭辯論,並於8月7日下達了一份71頁的意見批準了阿瑪林的請求,如下所述。

Amarin試圖傳播三種與使用Vascepa治療持續高甘油三酯患者有關的信息。重要的是,Amarin公司在訴狀中表示,它並不打算在直接麵向消費者的廣告中推廣Vascepa的使用,而隻是尋求“與醫療保健專業人員直接進行有關Vascepa的真實、非誤導性的演講”。惠。在41。首先,Amarin想要傳播ANCHOR研究的結果。Amarin建議發布Vascepa對甘油三酯的影響的摘要,以及ANCHOR研究中檢測的其他脂質參數的次要終點。第二,阿瑪林想要發表聲明,“有說服力但不是決定性的研究表明,食用EPA和DHA- 3脂肪酸可能會降低患冠心病的風險。”根據FDA的規定,這一聲明是允許食用含EPA和DHA的膳食補充劑的。惠。在41個,31-37。第三,Amarin試圖發行“與EPA在降低冠心病風險方麵的潛在影響相關的同行評審科學出版物”的再版。 Compl. At 42. Along with this information, Amarin proposed to make relevant “contemporaneous disclosures” to ensure that the messages the Company communicated to healthcare professionals concerning the use of Vascepa in patients with persistently high triglycerides was not misleading. These disclosures included the statements:

  • FDA尚未批準Vascepa降低冠心病風險;
  • FDA尚未批準Vascepa用於他汀治療的混合性血脂異常和高(> 200 mg/dL和< 500 mg/dL)甘油三酯水平的患者;
  • Vascepa對心血管疾病死亡率和發病率的影響有
  • 未確定;
  • 目前正在進行一項Vascepa的心血管結局研究,旨在評估Vascepa在他汀類藥物治療的高危患者人群中降低心血管死亡率和發病率的有效性;而且
  • Vascepa可能不符合政府醫療保健計劃的報銷資格,如醫療保險或醫療補助計劃,以降低冠心病的風險,或用於治療他汀治療的混合血脂異常和高(> 200 mg/dL和< 500 mg/dL)甘油三酯水平的患者。我們鼓勵您自己去檢查一下。[(惠。在42-43。)

作為回應,也許是考慮到FDA最近在第一修正案案件中的敗訴記錄,FDA試圖在提供給Amarin的一封信中對Amarin的案件進行討論,並提交給法院。FDA在信中表示,“不打算反對Amarin所提議的溝通”,前提是溝通的方式是真實的、非誤導性的、平衡的。《艾倫·倫敦6歲寫給法官保羅·A·恩格爾梅爾的信》Amarin第15-3588號(s.d.y., 2015年6月8日)。基本上,FDA同意Amarin提出的許多通信與FDA關於傳播轉載和其他醫療通信的政策一致。FDA還同意Amarin提議同時披露Vascepa的監管狀態、批準限製和REDUCE-IT試驗的狀態,這將有助於平衡Amarin在持續高甘油三酯患者中Vascepa的療效數據。然而,FDA堅持對阿瑪林建議的標簽外推廣進行某些額外的披露,並拒絕阿瑪林做出類似於含epa膳食補充劑的合格健康聲明的能力。FDA在膳食補充劑的背景下為其行使執法裁量權進行了辯護,因為管理膳食補充劑的不同的法律和監管計劃,以及這類產品所需的科學證據水平較低。

法院給予阿瑪琳初步救濟

法院發現,根據《FDCA》起訴的威脅存在成熟的爭議,並指出,關於是否應該授予初步禁令的核心爭議在於,Amarin是否有可能在案情上勝訴。根據第二巡回法院在商標錯誤刑事案件中設立的具有約束力的先例,美國訴卡洛尼亞案, 703 F.3d 149 (2d Cir. 2012) (在這裏),恩格爾邁爾法官批準了阿瑪林提出的針對FDA的初步禁令動議。法院指出,Amarin在“一般和特定聲明層麵”為其言論尋求保護。Amarin在28日。

令人驚訝的是,在處理Amarin的特殊聲明請求救濟時,法院評估並裁決了Amarin提出的每一個關於Vascepa的標簽外聲明以及FDA對此的回應。法院認為,注意到FDA沒有提出異議,Amarin傳播的ANCHOR研究結果的摘要以及關於EPA潛在心髒保護作用的轉載,“既不虛假也不具有誤導性”。Amarin製藥公司訴FDA第15-3588,55號(S.D.N.Y., 2015年8月7日)(授予初步禁令的意見和命令)。法院隨後考慮了阿馬林提出的“協議聲明和信息披露”。其中包括關於ANCHOR研究在主要終點和次要終點的結果的陳述。法院認為,這些聲明,以及與這些聲明同時披露的提議,是“基於當前信息,真實且不具誤導性”。Id。在57。

接下來,法院討論了額外的“有爭議的披露”,這些披露將與有關Vascepa的某些標簽外聲明同時發布。Amarin建議稱:“FDA尚未批準Vascepa用於他汀治療的混合血脂異常和高(≥200 mg/dL和<500 mg/dL)甘油三酯水平的患者。”然而,FDA希望在此披露的基礎上增加以下內容:“FDA拒絕批準這一適應症,因為現有證據不能證明用藥物降低甘油三酯可以降低已經接受他汀類藥物治療的患者發生心血管事件的風險,”Amarin不同意這一點。法庭文件證明了Amarin和FDA之間關於適當披露的反複,表明FDA沒有批準持續高甘油三酯的適應症。最後,法院同意FDA的意見,認為有必要披露FDA不批準Vascepa這種適應症外使用的決定,並聲明修訂後的披露“根據雙方的最終立場,實現了真實和非誤導性的結果。”Id。在58歲。恩格爾梅爾法官隨後提供了這樣一份經修訂的披露,內容如下:

Vascepa沒有被fda批準用於治療他汀治療的混合血脂異常和高(≥200 mg/dL和< 500 mg/dL)甘油三酯水平的患者,因為目前不確定除了他汀降低的低密度脂蛋白膽固醇外,他汀治療的殘留高甘油三酯患者的脂質/脂蛋白參數的藥物誘導變化是否有益於心血管風險。沒有前瞻性研究進行測試和支持什麼,如果有的話,存在的好處。[(Id。在60歲)]。

法院認為,它自己的修訂“目前是真實的,沒有誤導性的”,但指出Amarin和FDA“可以自由追求進一步的改進. . . .”。Id。在60歲。

最後,法院考慮了Amarin提出的心血管疾病索賠。在訴訟過程中,Amarin建議將聲明修改為:“有支持但不確定的研究表明,食用EPA和DHA omega-3脂肪酸可以降低患冠心病的風險。Vascepa不應該取代健康的飲食和生活方式或他汀類藥物治療。”Id。在63年。法院認為,它“對阿瑪林的評估是,冠心病的聲明——考慮到其合格的措辭和FDA在其他地方的認可,加上阿瑪林添加的句子——目前是真實的,沒有誤導性的。”因此,Amarin今天可能也會提出這樣的主張,而不會因品牌錯誤而承擔責任。”Id。在64年。

法院指出,情況可能改變法院“批準”上述陳述為真實和非誤導性。法院說:

法院認為Amarin所提議的通信,經修改後,目前是真實的,沒有誤導。但科學和醫學的動態本質是知識在不斷進步。一個今天公平和平衡的陳述在未來可能會隨著新研究的進行和新數據的獲取而變得不完整或具有誤導性。法院今天批準這些來文是基於現有記錄。Amarin公司有責任確保其向醫生提供的Vascepa適應症外用藥信息是真實的,沒有誤導性的。[(Id。在66年。)

法院對第一修正案對標示外推廣的保護的高級分析與裁定

除了對Amarin提出的具體陳述做出裁決外,法院還處理了Amarin要求第一修正案保護真實和非誤導性標簽外宣傳的一般請求。法院在很大程度上依賴於判例分析Caronia盡管法庭放大了Caronia的阿瑪林對FDA威脅起訴適應症外促銷的申請挑戰的核心拘留。

最高法院表示,FDA“保留權利”起訴Amarin公司真實且非誤導性的標示外促銷。Id。在44歲。FDA的說法是對其長期立場的改進,即它將使用Amarin的演講作為錯誤品牌的證據,而不起訴演講本身。FDA在其摘要和口頭陳述中表示,它可以合法地使用言論來確定錯誤商標的意圖和行為。除了使用Amarin的演講作為故意誤導Vascepa商標的證據外,FDA表示,“如果Amarin的唯一行為構成了Vascepa商標外使用的推廣,是其關於該用途的真實且非誤導性的陳述,隻要這些行為支持Amarin有意促進該商標外使用的推斷,那麼它可能提起商標錯誤訴訟。”Id。FDA繼續爭辯說,“它不讀Caronia如果推廣適應症外使用的行為僅包含真實和非誤導性的言論,則應排除商標錯誤行為,前提是證據還表明該藥物已被引入州際商業,且FDA未批準該藥物用於適應症外使用是安全有效的。”Id。在44-45。為了支持自己的觀點,FDA將虛假品牌與其他由言論構成的犯罪相提並論,如幹擾陪審團、勒索和內幕交易。Id。在45歲。

法院斷然拒絕了FDA的解釋Caronia並表示,“法院經過深思熟慮和堅定的觀點是,在Caronia, FDA可能僅根據真實的宣傳言論提起訴訟,符合第一修正案。”Id。(在最初的重點)。法院表示,基於對Caronia在美國,虛假品牌與幹擾陪審團、勒索或內幕交易等類似罪行不同。法院關閉了FDA的理由線的大門,通過聲明,“在這裏,爭議言論包括真實和非誤導性的言論,促進FDA批準的藥物的適應症外使用,這樣的言論,在Caronia不能成為錯誤商標行為的依據。”Id。49歲(強調原文)。

FDA提出了三個反對意見,但沒有一個說服法院。首先,FDA認為Amarin的主動挑戰構成了對FDA新藥批準程序的“正麵攻擊”,國會在1962年對FDCA的修正案中實施了該程序。Id。對此,法院隻是表示,1962年的修正案早於第一修正案保護商業言論的判例(看到哈德遜天然氣電氣公司訴Pub案。服務通訊。’, 447 U.S. 557 (1980)),並裁定有關藥物的言論有資格獲得此種保護(看到索瑞爾訴IMS健康公司案, 131 S. Ct. 2653,2672 (2011)).Id。法院甚至“叮”FDA沒有尋求複審或上訴Caronia

第二,FDA認為Caronia的持有應隻適用於某些類型的真實的和非誤導性的標簽外宣傳,與FDA指導文件中表達的政策一致。例如,在被請求提供此類信息的情況下,標簽外促銷是允許的,而未經請求提供此類信息則是不允許的。法院回應說Caronia“全麵適用於……所有真實而不具誤導性的推銷演說。”Id。51歲(強調原文)。

最後,FDA重申了它的論點Caronia不禁止使用言語作為意圖證據,以推廣一種藥物的適應症外用途。法院認為這一論點“無關緊要”,因為Amarin的訴訟隻涉及FDA基於其真實和非誤導性的演講起訴Amarin品牌錯誤的情況。法院表示,“FDCA中錯誤商標條款的構建符合Caronia無論說話者的動機是為了推廣這種適應症外的使用,它都是適用的。”Id。法院的結論是:“然而,如果爭議言論最終被發現是真實的,不具有誤導性的,根據Caronia在美國,它可能不會成為品牌不當行為的依據。”Id。在53歲。

結論

當我們閱讀法院的冗長意見時,有幾點我們要強調Amarin

  • 雖然法院在此案中達成了是非事實,但該意見隻反映了對阿瑪林提出的初步禁令動議的裁決。然而,它確實提供了對法院在這個問題上的想法的大量洞察。
  • 政府在這一點上有許多選擇,其中之一是提出上訴,它有60天的時間這樣做。我們無法預測政府是否會上訴、減少損失並與Amarin達成和解,或者隨著訴訟的進行繼續為自己辯護。政府的下一步行動可能會對這一裁決產生重大影響。
  • 雖然這一裁決Amarin再加上第二巡回法院在Caronia這似乎阻止了FDA起訴藥品製造商的真實和非誤導性的標簽外宣傳,值得注意的是,這一先例迄今隻在第二巡回法院建立,如果麵臨相同的事實,姐妹巡回法院將如何裁決存在相當大的不確定性。
  • 最後,第一修正案對真實和非誤導性言論的保護是不容忽視的。事實上,法院給了製造商非常實際的建議,它說:

盡管FDA不能要求製造商精心編排其真實的宣傳演講,以符合該機構的規範,但FDA的許多指導意見都有實際的智慧,包括製造商事先審查和編寫關於藥物標示外使用的聲明。如果一家製造商允許其銷售人員自由地與醫生談論已批準藥物的適應症外使用,如果存在虛假或誤導性,就會導致品牌錯誤行為(如。,片麵的或不完整的)陳述結果。Caronia使FDA可以自由地對這類失誤采取行動。[(Amarin在53個。)