情況危急:法院對孤兒藥的排他性做出了寬泛的解釋

2022年2月17日 通過莎拉·W·科布裏茨

因為如果一種藥物旨在治療“罕見疾病”,那麼它就被指定為“孤兒”,因此這種疾病本身一直是孤兒藥物排他性的組成部分。事實上,該產品擬用於治療的條件決定了FDA確定孤兒藥物指定資格的流行率計算。但孤兒藥的範圍排他性一直以來都是基於指示該產品已獲得批準。進來了嗎另一個美國食品和藥物管理局(FDA)實施《孤兒藥法案》(Orient Drug Act,簡稱《孤兒藥排他性法案》)的打擊,特別是第十一巡回法庭(the First Circuit)催化劑v。FDA,統治將孤兒藥的排他性限製在適應症上,而不是指定的條件上,這與該法規的明文規定不一致。上周,由於孤兒藥物排他性範圍的擴大,FDA正式撤銷了對一種阿米法普利定藥物的批準,該藥物被批準用於孤兒保護疾病的兒科亞類。

2009年,Catalyst的藥物Firdapse(磷酸阿米法普利定)被指定為Lambert-Eaton肌無力綜合征(“LEMS”)的孤兒藥,FDA隨後於2018年11月批準Firdapse用於治療具有7年孤兒藥專營權的成年人的LEMS。然而,競爭對手雅各布斯(Jacobus)開發了自己的阿米法普利定(amifampridine)產品,用於治療LEMS,Ruzurgi,根據FDA的擴大準入規定,該產品一直免費贈送。但是,雅各布斯預計催化劑將獲得批準,並隨著擴大使用範圍的結束,於2017年8月提交了一份NDA,以供批準魯古爾齊。FDA拒絕提交該文件,雅各布斯於2018年6月重新提交了該文件。考慮到時間安排,FDA認識到Firdapse孤兒藥的排他性將阻止Ruzurgi在成人LEMS治療中的批準,因此,FDA將雅各布斯的保密協議“行政上”分為兩部分:一部分用於治療成人,另一部分用於治療兒童患者,以“允許在這些人群中采取獨立行動”通過這樣做,FDA認為它可以批準Ruzurgi用於兒科患者的治療,因為Catalyst的孤兒藥排他性僅限於Firdapse被批準的適應症:成人LEMS。因此,盡管雅各布斯已經進行了手術,但該機構可以並且將在2019年5月批準Ruzurgi用於兒科患者沒有兒童臨床試驗LEMS兒科患者的數量可以忽略不計,臨床試驗表明Ruzurgi顯然是用於成人的。

經魯祖爾吉批準,Catalyst起訴FDA,稱其多次違反《行政程序法》。Catalyst辯稱,《孤兒藥物法》的明文禁止FDA批準“同一藥物”用於與Firdapse“相同的疾病或狀況”,而FDA批準Ruzurgi批準“同一藥物”(阿米法普利定)用於與Firdapse“相同的疾病或狀況”(LEMS)。換句話說,Catalyst認為LEMS是一種單一的疾病或狀況,因此其排他性範圍涵蓋了整個LEMS狀況,無論患者是成年人還是兒童。Catalyst還認為,Ruzurgi的標簽是“虛假的或誤導性的”,因為它表明該藥物可以用於患有LEMS的成年患者,盡管Ruzurgi僅被批準用於兒科患者。

根據地方法官的建議,佛羅裏達州南部地區法院認為《孤兒藥法案》中的“相同疾病或情況”模棱兩可,並服從FDA的解釋,FDA根據批準的適應症而非指定的情況授予孤兒藥排他權;法院還發現,針對成年人的虛假或誤導性標簽指控沒有得到法律支持。Catalyst上訴至第十一巡回法庭。

在審查法定解釋論點時,第十一巡回法院確定,《美國法典》第21卷第360cc(a)節編纂的孤兒藥排他性法定條款中的“相同藥物或條件”一詞是:模棱兩可且明確地指該藥物“根據《美國法典》第21卷第360bb節指定”的“罕見疾病或狀況”因此,孤兒藥排他性的範圍僅限於指定的疾病或狀況根據21 U.S.C.§360bb,而非批準的指示。因為Firdapse被指定用於治療的疾病在成人中是LEMS而不是LEMS,並且因為LEMS在所有患者中都是同一種疾病,所以成人或兒童FDA不能批準另一個讚助者對阿米法普利定的NDA用於治療任何患者群體中的LEMS。因此,在缺乏臨床優勢證明的情況下,法院認為,FDA在孤兒藥排他權的第五個七年期間批準魯祖吉違反了APA。由於這一決定,FDA於2022年2月正式撤回了對雅各布斯保密協議的批準。

根據本案的事實,很難批評第十一巡回法院的判決。雅各布斯沒有做任何兒科測試,但在Catalyst 7年的孤兒藥獨家經營期不到一年的時間裏,他在兒科獲得了批準。在Catalyst宣布將提高該藥的價格後,FDA推動批準Ruzurgi似乎是一次巧妙的嚐試,目的是引入競爭,降低成本,以應對國會的壓力,此舉令國會感到不安,並導致了聽證會。但很明顯,FDA的策略適得其反。(事實上,毫無疑問,這是一種策略。FDA很少“在行政上劃分”NDA,而FDA也有拒絕自2018年以來,根據PREA對孤兒藥的兒科亞類進行指定。)令FDA懊惱的是,法院並沒有采納這一有爭議的事實子集來解決價格問題,而是擴大了調查範圍全部的孤兒藥專營權。

Catalyst投資這筆錢,合法地將一種重要產品推向孤兒市場,這正是國會對《孤兒藥物法案》的意圖,也是孤兒藥物排他性的意圖,但FDA的行動立即削弱了這項投資的任何回報。在傷口上撒鹽是因為雅各布斯在預期的患者群體中做了最少(如果有的話)測試,這引發了雅各布斯實際投資多少的問題。

請記住,雅各布斯本可以試圖打破Catalyst的孤兒藥專營權。在這種情況下,雅各布斯需要展示臨床優勢。但雅各布斯無法做到這一點,因為魯祖爾吉與Firdapse完全相同,因為成人和兒童的情況沒有差異,而且雅各布斯沒有對兒童進行臨床試驗。換句話說,有沒有打破Firdapse排他性的依據。兒童孤兒亞群沒有依據,因為任何孤兒亞群都要求“藥物的特性或特征(例如作用機製、毒性特征、先前的臨床經驗)說明藥物將僅限於在問題亞群中使用的原因。”顯然,如果所討論的藥品是相同的,就不可能發生這種情況。考慮到事實,法院在這裏的裁決是公平的,符合法案。

另一方麵,這裏的含義比Catalyst或LEM要廣泛得多。現在,整個指定的條件代表了孤兒藥的專屬範圍,即使該產品的條件更窄。它鼓勵讚助商尋求盡可能廣泛的指定,假設人口可以保持在20萬以下,以確保盡可能廣泛的市場保護;名稱越大,對市場準入的封鎖就越大。如果最初的批準僅針對一個狹窄的適應症,那麼阻止批準整個指定的適應症,將有效地剝奪屬於更廣泛的適應症而非特定適應症的患者使用標簽外產品的權利,從而剝奪潛在易受傷害患者的重要劑量和警告信息。國會真的打算讓《孤兒毒品法案》生效嗎批準孤兒子集?

盡管如此,法院還是做出了艱難的判決。FDA對這個決定不滿意,這並不奇怪,因為FDA最不需要的是另一個大L.但就像在罷免在訴訟中,FDA對《孤兒藥物法案》的解讀走得太遠了,就像罷免在訴訟中,需要國會通過法案才能推翻這一決定。通過小道消息,我們聽說國會正在對這一決定進行立法修正。為了使這一修正生效,國會需要澄清措辭,並明確將排他性的範圍限製在該批準的指示範圍內。但是,在那之前,正如“安靜暴動”曾經說過的(在一個完全不同的背景下),孤兒藥專營權的範圍是“條件關鍵的”(而不是不可或缺的?)。