• 專家去哪裏了解FDA
  • 噓!這是一個秘密!FDA沒有在EUA模板中提供關鍵細節

    我們之前已經發布了關於EUA過程的心痛和焦慮(在這裏).公司們要等上幾個月才能從FDA那裏得到反饋,而且通常得到的答複時間都短得可笑。

    這個糟糕的管理洋蔥的另一個層麵是FDA公開發布的要求和期望與支持EUA的實際研究要求之間越來越大的差距。

    CDRH為交互式審查過程創建了一係列詳細的EUA模板,這很有幫助。在整個2020年,隨著大流行的進展,FDA定期發布新的或修訂的EUA模板。

    這是一個完美的係統嗎?不。仍然有很多情況下,FDA要求的更改在新模板發布之前就已經應用,而接受EUAs審查的公司在牙齒上進行了這些更改,在收集新數據時推遲了它們的授權。

    遺憾的是,對於IVD產品來說,對現有模板進行版本控製的步伐已經放緩或停止了。現在留給我們的是硬性要求,這些要求是EUA授權的障礙,並沒有公開供公眾使用。這一差距可能會讓公司措手不及,因為他們的審核人員會給他們發郵件要求提供新數據。在這些通信中,FDA將聲稱這些要求已經實施了數月,但在任何公開的EUA模板或公告中都找不到它們。

    特別重要的是:PCR和抗原檢測有幾個令人驚訝的要求都與一個問題有關。這一要求是為了確保臨床協議研究中有足夠數量的“低陽性”樣本。

    這個問題涉及到臨床協議研究的許多設計考慮。

    以下是需要考慮的要點:

    1.在臨床協議研究中樣本“低陽性”意味著什麼?

    FDA在模板中沒有定義部分,但該機構確實提供了一些關於“低陽性”的含義商用分子診斷模板(2020年7月28日更新)在描述支持即時護理的臨床協議研究的細節時(第34頁)。

    您應該使用在臨床基質中製備的帶有SARS-CoV-2病毒載量的樣本在您的檢測LoD附近進行檢測。測試應由無經驗的使用者在臨床地點進行。每個位點的檢測樣本應包括10個低陽性(<2x LoD)和10個陰性(矩陣)。

    在閱讀上述內容時,一個理性的人可能會認為,當FDA在此上下文中討論LoD時,他們指的是候選設備的LoD,正如第一句話中直接陳述的那樣,這意味著“低陽性”的描述是<2x候選設備的LoD。然而,我們發現,以這種方式設計的研究並不足以支持EUA。如果您正試圖驗證CLIA實驗室或急救點的PCR設備,上述聲明是FDA在您的模板中提供的所有聲明。

    為了獲得“低陽性”的更多背景,人們必須搜索為其他適應症或設備技術起草的模板。例如,FDA對低陽性的描述略有不同非實驗室用COVID-19分子和抗原診斷檢測製造商模板(2020年7月29日)。低陽性僅在本模板中描述Flex研究時被提及,但它在很大程度上與製造商模板中發現的一致:Flex研究應該通過檢測陰性樣本和低陽性樣本(1.5x - 2倍LoD)來進行,以評估每種情況。”

    FDA對低陽性反應有不同的描述實驗室分子診斷模板(2020年7月28日更新)當描述呼吸係統麵板所需的臨床數據時,意味著“低陽性”的描述是基於候選設備的LoD:

    預選擇歸檔的陽性樣本應代表一係列病毒載量或Ct值,包括接近檢測截止點的低陽性樣本。

    最後,FDA有第四種低陽性的描述可以在抗原模板測試開發者(2020年10月26日)

    [L]低陽性(即RT-PCR Ct計數>30)

    雖然用EUA模板來進行抗原測試以深入了解FDA對PCR測試的想法似乎不太合適,但在這篇文章的後麵,你會看到這種類型的練習可以提供信息。

    如果您正在嚐試驗證PCR檢測,您可能會混淆這些低陽性描述中哪一個最適合您的檢測。答案是,沒有一個。

    相反,FDA在與單個讚助商的對話中提供低陽性的真實或當前要求。最近,在PCR檢測的背景下,FDA已經定義“低陽性”是指用比較器獲得的Ct結果≤比較器LoD的平均Ct的3Ct的樣本.此描述與在EUA模板中找到的所有版本不同。這是一個重要的差異,因為它可能意味著您的研究沒有正確的樣本滴度分布,如果您不知道這個非正式強加的要求。

    2.需要臨床協議研究中所有陽性標本的Ct值

    商用分子診斷模板(2020年7月28日更新)FDA在第15頁概述了陽性樣品的期望:

    使用先前經另一種EUA RT-PCR檢測呈陽性的樣品,無需額外的比較器檢測,是可以接受的。應說明樣品的來源,提供每個測試樣品的結果,說明樣品類型和初始測試日期。

    如果您遵循模板中提供的建議,您可能至少會得到後續問題,但很可能會得到新數據的請求。為了滿足FDA關於低陽性的要求,你們需要報告你們研究中所有陽性樣本的Ct值。

    雖然這似乎是次要的,但許多公司並沒有確保記錄他們所購買的陽性樣本的Ct值。大多數采購樣品的公司證實,所使用的PCR檢測方法獲得了EUA授權。對於大公司來說,這種修複可能不是問題,因為他們可能可以直接使用有比較器設備的實驗室,但較小的公司依賴於使用這些樣本的能力,而不需要在自己的設備之外的任何其他設備上測試它們。在許多情況下,這迫使較小的公司或大學購買額外的樣本,重新進行實驗。

    FDA官員在對話中指出,報告Ct值以獲得臨床協議是EUAs的長期要求,但我們無法獨立確認這一斷言。

    當為回顧性臨床協議研究購買樣本時,您應該能夠報告使用高靈敏度PCR檢測的樣本測試的以下情況:樣本來源,每個測試樣本的結果用Ct值,標本類型和初始測試日期

    3.確保你的PCR比較器是一個高靈敏度的測試

    大流行的三種主要診斷技術是:PCR、抗原和抗體檢測。在這些設備的每個模板中,你會發現以下語句的一個版本:

    與EUA RT-PCR檢測相比,應計算陽性的一致性百分比。我們建議隻使用高靈敏度的EUA RT-PCR方法,該方法使用化學裂解步驟,然後固相提取核酸(例如,二氧化矽珠提取)。如果有條件,FDA建議選擇具有國際公認標準的高靈敏度比較試驗或FDA SARS-CoV-2參考小組。

    近一年來,我們HPM一直在試圖找出“高靈敏度”在這種情況下的含義。在與FDA的對話中,我們被告知要提出一種試驗作為比較,然後FDA會發表評論。

    我們最近終於得到了這個“高敏感性”問題的答案。為了被認為是“高靈敏度”的試驗,我們現在理解了該試驗必須有一個LoD在或低於18000 NDU/mL根據食品藥品監督管理局的參考小組.將閾值設置為18,000 NDU/mL有效地消除了至少17種PCR檢測方法被用作其他檢測的比較器。我們預計真實的數字會更高,因為包含參考小組結果的清單自2020年10月以來就沒有更新過。我們沒有得到關於為什麼18000 NDU/mL是合適的臨界值的解釋,但我們將盡可能從審查人員那裏得到明確的解釋。

    這一未公開的要求對較小的公司產生了不成比例的影響。大公司可以獲得更多的資源,可以更容易地承擔重新測試樣本或購買用適當的比較器測試過的新樣本的負擔,但對於沒有這些資源的小公司來說,這可能是致命的。

    如果您沒有選擇FDA所定義的高靈敏度測試,這不是您的錯,因為FDA此前沒有提供關於哪些授權測試可以用作比較的指導。選擇錯誤的化驗方法所產生的不良後果是真實存在的。公司麵臨著他們的數據被認為不適合支持EUA的風險。

    4.有足夠數量的低陽性樣本意味著什麼

    在與FDA的溝通中,該機構堅持認為,臨床協議研究不僅包括模板中所述的一係列病毒載量和Ct值,而且至少包括20%的低陽性標本。

    最低20%低陽性樣品的要求是沒有找到以下模板:

    在FDA的PCR檢測模板中,當FDA描述臨床評估研究時,隻能找到以下建議:

    應檢測具有廣泛病毒載量的標本,包括低陽性樣本。

    我們將20%的“低陽性”要求稱為一項要求,因為FDA已將研究標記為不充分的,並要求在回顧性臨床研究中沒有至少20%的低陽性樣本時提供額外的數據。

    人們隻能找到一個單一的參考特定數量的低陽性抗原模板測試開發者(2020年10月26日):

    回顧性標本應反映SARS-CoV-2病毒載量的自然分布,大約10-20%的臨床標本應為低陽性(即RT-PCR Ct計數>30),這在其他連續入組的臨床研究中已觀察到。

    從上麵的摘錄中可以看到,唯一的具體指導可以在不同的檢測技術的模板中找到,其中要求的低陽性量隻有10%。如果您遵循本指導並提交了一份10-20%低陽性的研究,您的研究可能被認為是不充分的。

    5.選擇過於敏感的比較分析的風險

    對上述反應的腸道反應可能是過度正確的,並選擇絕對最高靈敏度的設備可能。如上文第1節所述,低陽性是通過比較試驗來定義的。如果你選擇了一個比測試更敏感的比較器,你不僅會增加不一致的可能性,而且還會縮小樣本“低陽性”的範圍。然後,您就有可能無法滿足該範圍內20%的樣本的最低要求。建議您選擇一個與您的測定相類似的LoD的比較器,並且仍然被認為是“高靈敏度”的食品藥品監督管理局的參考小組

    基於以上,我們向FDA提出以下改進EUA流程的建議:

    1. 發布一份聲明,定義“高靈敏度”和“低陽性”,因為這一失誤導致了新產品上市的不必要延誤,並造成了不必要的效率低下。
    2. 發布符合FDA對EUA授權期望的研究設計要求的更新模板。有些模板在9-11個月內還沒有版本化。
    3. 承諾在緊急情況期間定期更新EUA模板,以防止這一問題再次發生。
    4. 承諾允許未決EUAs通過新的測試來解決問題,作為授權後的要求,而不是追溯使用未公開的要求。
    5. 更新《SARS-CoV-2參考小組比較數據表》,因為它已過時6個月,來自新檢測方法的數據或現有檢測方法的更新數據幾乎肯定處於暗處。

    我們強烈敦促所有即將提交EUA或正在等待EUA的PCR檢測開發人員審查你們的臨床協議研究的細節,以確保你們的數據不會被審查人員標記。我們發現,差距分析對於減少EUA產品的審查延誤比以往任何時候都更重要。

    第九巡回法院允許FCA舉報人起訴美敦力的fda欺詐索賠,但確認駁回標簽外宣傳索賠

    2021年4月2日,第九巡回上訴法院發布了決定在針對美敦力的《虛假申報法》(FCA)案中。丹·艾布拉姆斯有限責任公司訴美敦力公司。, No. 19- 56377,2021 U.S. App. LEXIS 9637 (9 Cir. april 2, 2021)。Relator向美國地方法院提起上訴,要求加州中央區駁回其FCA訴訟,該訴訟指控向聯邦醫療保險公司提交虛假索賠,原因是:(1)涉嫌非法推廣脊柱手術植入物用於超說明書和禁忌用途,(2)涉嫌在fda上獲得主體設備510(k)許可的欺詐。

    關於超適應症和禁忌症的使用,Relator聲稱,Medtronic在沒有FDA許可或批準的情況下銷售了用於頸椎的設備。這種使用是超標簽的,並且在器械標簽中特別禁忌。第九巡回上訴法院確認了地區法院駁回這些索賠,發現超說明書和禁止性使用對政府為美敦力設備提供醫療報銷的決定並不重要。具體而言,法院指出,“聯邦政府承認,如果醫生認為醫療設備的使用在醫學上是必要和合理的,那麼他們可以將醫療設備用於超說明書用途,甚至禁忌用途。”這一上訴級別的裁決提供了一個受歡迎的先例,支持在其他FCA案件中缺乏重要性的論點,涉及設備報銷的標簽外使用。

    Relator在FDA上的欺詐指控是基於Medtronic欺騙FDA授予受試者510(k)許可的指控,“在許可申請中錯誤地表示,這些設備原本可以用於胸腰椎(頸部以下的脊柱部分),而實際上它們可以。可以在那裏使用隻有用於頸椎(頸部區域)。”

    最高法院承認最高法院堅持了下來巴克曼公司訴原告法律委員會案聯邦食品、藥品和化妝品法案禁止私人主張州法律聲稱,設備製造商在510(k)許可過程中欺騙FDA,涉及設備的預期用途。美國341,348(2001)。最高法院進一步承認,第一巡回法院延長了最高法院的裁定期限巴克曼到FCA的上下文(參見我們關於第一巡回法院判決的博客文章在這裏).然而,與第一巡回法院不同的是,由於第九巡回法院此前允許在FCA的背景下對fda進行欺詐,因此在這裏,法院推翻了地區法院駁回Relator的索賠,允許fda上的欺詐理論繼續下去。

    類別醫療設備

    BARDA麵具創新挑戰-“我不穿桃子”

    2021年3月31日,BARDA成立設計明天麵具的比賽。口罩創新挑戰的核心是尋找新的口罩設計,能夠以低成本大規模生產,並提供對呼吸道病原體的一般保護。從這次大流行中吸取的教訓之一是,在廣泛采用和持續使用口罩方麵,人口內部存在障礙。這個挑戰確定了參賽者在設計設備時應該考慮的具體問題:

    • 目前市麵上的零售口罩通常未經測試,防護能力未知
    • 長期使用身體不適,特別是在炎熱和潮濕的環境中
    • 感覺或實際呼吸困難
    • 長期磨損引起的刺激性接觸性皮炎
    • 無法用麵部表情與他人有效溝通
    • 語音清晰度和戴眼鏡時的困難,
    • 不了解遮罩的特征

    有意參賽的選手應仔細閱讀比賽規則,因為有兩條賽道可供選擇。

    1. 屏障的麵具:這條軌道的設計重點在於改進現有的布料口罩設計。
    2. 其他設計/技術:在這條軌道的設計納入了新技術,還沒有包括在當前的口罩設計。

    這個比賽分為兩個階段。第一階段最多有十(10)名獲獎者,每人可以獲得10000美元,第二階段將有五(5)名獲獎者分享40萬美元的獎金。如果您沒有被選中進入第1階段,不要擔心,因為您可能仍然可以進入第2階段。第一階段沒有原型或成品的期望。這些意見書都不是很長,在9個謹慎的部分中有大約1500字的字數限製。

    如果我能提出一個小小的要求,請讓你們的麵具有不同的顏色。我和虛構的肥皂劇明星羅格裏奧·維加唯一的共同點就是我不喜歡桃子

    提交截止日期為美國東部時間2021年4月21日下午5點。

    法案、法案、法案:國會推進應對藥品競爭的法案

    毫無疑問,藥品定價是目前醫療保健中最重要的問題之一,盡管這樣的定價考慮FDA的法定授權,它並沒有阻止FDA試圖通過加強藥品競爭來解決定價問題(例如,見我們的討論禁毒競爭行動計劃而且生物仿製藥競爭行動計劃).為此,FDA試圖限製專有權,以促進仿製藥的獲取,例如,要求孤兒藥專有權提供臨床優勢證明(Depomed)或將活性成分的定義限定為活性部分(Vascepa).但法院不一定同意FDA對其管轄法規(FDCA)的解釋。在這些例子中——depomed就是最好的例子——國會毫不猶豫地介入。

    最近,參議院通過了一項關於“新化學實體”(“NCE”)排他性的立法,修訂了“活性成分”的定義,可能是為了解決Vascepa訴訟。在我們密切關注的一個案例中2015根據FDA的理論,Vascepa的“活性成分”是構成Lovaza“活性成分”混合物的一種成分,Lovaza是一種之前獲得批準的藥物,Amarin質疑FDA的決定,即其Vascepa膠囊(icosapent乙基)無權獲得新的化學實體排他權。FDA認為,當一種混合物具有良好的特征,且該混合物的成分已被確定為另一產品中的活性成分和活性部分時,該混合物的某一成分不符合NCE專有權,因為它含有先前批準的活性成分或部分。該案的關鍵法律問題被界定為“一種藥品的預先批準(其有效成分是多種成分的複雜混合物)是否構成對每一種成分的批準,以排除一種新藥的NCE獨占性(其中一種成分是有效成分)。”這一爭論的中心是“活性成分”的定義,與混合物中的“活性部分”相比。雖然法規為NCE提供了一種新的“活性成分”的排他性,但FDA規定為新的“活性部分”提供了這種排他性。雖然這種區別通常是無關緊要的,但它與特征不佳或特征良好的混合物有關。正如我們在2015年解釋的那樣,Moss法官對FDA將活性部分和活性成分合並的做法不太信服,他指出,這與法規的簡單語言相矛盾,也與法規的其他條款(以及這些條款的適用)不一致。

    大概考慮到這一決定,國會授權FDA在最近通過的一項法案中合並這些定義將於2021年3月中旬進入參議院.S.415,題為“關於新化學品專有權範圍的修訂[FDCA]法案”,在整個FDCA第505條所規定的藥品條款中,取消了“活性成分”一詞,並插入了“活性部分”。在這個新的定義下,在一種活性成分的混合物中被批準的活性部分現在可以阻止該活性部分的某個成分單獨作為活性成分使用而獲得NCE專有權。該法案賦予FDA在Vascepa訴訟中所依賴的自由裁量權,以做出更窄的NCE排他性決定,從而進一步限製此類排他性的裁決,並通過谘詢委員會的進一步審查支持任何否認。盡管該法案實際上收效甚微,但由“混合物”組成的有效成分不能再依賴莫斯法官的決定。此外,“活性成分”的新定義將所有新的活性組分提交谘詢委員會審查,除非FDA提供不這樣做的理由。從理論上講,這將確保所有NCE測定結果——良好表征的活性成分或其他成分——是一致的。

    在另一項不同但相關的法案中,國會試圖通過對生物仿製藥的進一步教育來解決生物產品定價問題。在S.164在《促進生物仿製藥教育法案》中,國會授權FDA維護和運營一個網站,提供有關生物仿製藥和可互換生物仿製藥的教育材料。該法案還要求FDA公布每個已批準的生物製品和生物仿製藥的行動包和概要審查。目前還不清楚這項法案將如何改變現狀。首先,在法案中,教育資源的提供是可選的,因為法案使用了“可能”而不是“應該”。其次,FDA已經在其網站上開展了這類教育,並將其作為其生物仿製藥競爭行動計劃的一部分。此外,FDA已經公布了(至少部分)生物製品和生物仿製藥的批準摘要,你可以通過紫書(Purple Book)在其藥物數據庫中查閱。也許這是對生物仿製藥質量泛濫的錯誤信息的回應,但是,同樣,這將如何幫助並不完全清楚。

    第415條和第164條都已獲得參議院批準,並將在眾議院接受審查。

    弗吉尼亞州新的處方藥價格透明度法

    2021年3月24日,弗吉尼亞州成為最新一個頒布處方藥價格透明度法的州。類似於其他州藥品價格透明法(參見,例如,我們的覆蓋範圍)在這裏而且在這裏),HB 2007規定了適用於健康載體、藥品福利管理者(PBMs)、批發分銷商和製造商的報告要求。

    根據新法律,醫療機構必須提交年度報告,說明其處方藥支出情況,包括確定25種最常開處方的門診處方藥、25種成本最高的門診處方藥,以及25種成本同比增幅最大的門診處方藥。要求福利管理者提交一份年度報告,說明其收到的製造商返利、分發給健康福利計劃的返利以及傳遞給健康福利計劃參保人的返利情況。

    製造商必須提交每一種批發采購成本(WAC)為100美元或以上的30天供應或單個療程的(i)名牌藥物和生物製劑的年度報告而且WAC較上一曆年增加15%或更多;(ii)初始WAC比參照品牌生物仿製藥在推出時的WAC低不少於15%的生物仿製藥;(iii)價格上漲導致前12個月WAC增加等於200%或以上的仿製藥,當該仿製藥30天供應的WAC等於或大於100美元。仿製藥漲價的定義是仿製藥漲價後的WAC與仿製藥前12個月平均WAC的差值。對於每一種需報告的藥品,製造商必須提供以下資料:

    • 處方藥名稱;
    • 識別品牌名稱還是通用品牌;
    • WAC更改生效日期;
    • 有最終審計數據的最近一年公司研發成本的總和;
    • FDA在過去3個公曆年內批準的每一種新處方藥的名稱;
    • 在過去3個公曆年內成為仿製藥競爭對象並有治療等效仿製藥版本的每一種處方藥的名稱;而且
    • 一份關於導致WAC增加的因素的聲明。

    在確定從醫療運輸公司、藥品福利管理機構和製造商那裏收到的數據不夠充分後,法律允許弗吉尼亞州衛生部要求批發分銷商提供關於WACs、返利、折扣、價格優惠和其他與25種最昂貴藥品有關的費用的信息。

    該法律規定,弗吉尼亞州衛生部應聘請非營利數據服務組織收集、編輯並在公共網站上提供由健康載體、藥品福利管理機構、批發分銷商和製造商提交的信息。數據和信息將以不披露報告實體的專有或機密信息的形式和方式彙總提供。該法律規定,根據新的處方藥價格透明度要求提交的信息不在《弗吉尼亞州信息自由法案》的披露範圍內,並規定,如果製造商向證券交易委員會(Securities and Exchange Commission)或任何其他公開披露報告應包括的信息和數據,則製造商應完全履行報告義務。

    該法律規定,法規必須在頒布後的280天內公布,也就是2021年12月29日。維吉尼亞州的處方藥價格透明度法將成為自2022年1月1日起生效,所以第一份年度報告將於2022年4月1日前提交.不遵守新的報告規定的實體可能會從任何這種報告應提交之日起被處以每天最高2 500美元的民事罰款。

    FDA發布了用於醫療設備決策的真實世界證據的例子

    FDA長期以來一直表示,在製定與醫療設備相關的監管決策時,將考慮現實世界證據(RWE)。業內人士都知道FDA對萊茵集團非常挑剔,然而,在某一特定的申報中為什麼萊茵集團被(或不被)接受並不總是很清楚。事實上,在2017年,當FDA發布關於萊茵集團接受度的指導意見時,作者對是否會導致FDA在醫療器械決策中對萊茵集團的接受度增加持懷疑態度(見前麵的文章)在這裏).

    本月早些時候,FDA發布了一份摘要文件,描述了90個在醫療設備決策中使用RWE的實例(見報告)在這裏).有趣的是,報告中的例子發生在2012財年至2019財年之間,這使得很難確定FDA在發布2017年指南後對萊茵集團的接受程度是否發生了任何變化。

    然而,該報告在給讚助商提供FDA在近期接受臨床數據的例子方麵是有幫助的。在宣布該報告發布的新聞聲明中,FDA表示:“當審查使用RWE來支持監管決定時,FDA依賴於科學可靠的方法和方法來確定提交的RWE是否具有足夠的質量來支持監管決定。(見2021年3月16日的公告在這裏雖然在2017年指南中對接受RWE的考慮因素做了更明確的說明,但指南中適當列出了6個FDA接受RWE的例子,以說明指南中的標準。這份長達183頁的新報告基本上可以作為指南的有力附錄,為提案國提供更全麵、範圍更廣的例子清單。

    該報告包括所有提交類型的示例,包括510(k)s、de novos、hde和pma。它還包括在市場前和市場後決策中使用的RWE的例子。報告分為六個部分,並按設備類型(治療設備、體外診斷)和萊茵資源(登記處、行政索賠數據、醫療記錄、其他資源)分開。報告還單獨討論了RWE的每個例子。雖然對這些例子的討論並沒有給出FDA為什麼得出萊茵標準是可接受的結論的具體原因,但是,這些例子應該為讚助商提供一些類比,以便在為自己的萊茵標準進行辯論時可以借鑒。

    在報告中,FDA鼓勵讚助商在整個產品生命周期中繼續使用RWE來支持設備監管申報。FDA還建議正在考慮使用萊茵的讚助商根據需要通過預提交過程向FDA谘詢,“了解如何最好地利用萊茵來支持營銷聲明。”

    我們讚揚FDA公開這些例子,盡管提醒讚助商這些例子隻是故事的一麵之詞。在我們的經驗中,有很多案例表明FDA由於基礎數據中的細節的質量和/或可用性而不接受RWE。因此,雖然這份清單看起來很有力和鼓舞人心,但讚助商不應該認為這是FDA對任何和所有萊茵集團的認可。

    類別醫療設備

    奶奶,你的牙齒真白!但這仍然是一個灰色地帶

    牙齒美白劑——藥物還是化妝品,還是兩者兼而有之?在某些牙齒增白劑的情況下,監管狀態仍然是灰色的,顯然沒有希望從該機構的照明。

    當我們2014年報道美國食品及藥物管理局對監管含過氧化物牙齒增白劑的興趣始於20世紀90年代初,當時這些產品剛剛推出市場沒過幾年。1991年,FDA向幾家製造商發出了警告信,聲明他們認為那些聲稱可以通過漂白美白牙齒的產品是未經批準的新藥,違反了《食品、藥物和化妝品法》。其中一家製造商(丹-梅特控股有限責任公司)起訴FDA,聲稱其產品(倫勃朗減輕漂白凝膠)是化妝品,而不是藥物下的法規。1992年,在FDA同意審查新提交的信息並確定新信息是否改變了FDA的立場後,Den-Mat撤回了該案。然後,什麼都沒有。

    快進到2009年,美國牙科協會提交了一份公民請願書(摘要沒有。FDA-2009- p -0566)要求FDA對含過氧化物牙齒增白劑建立一個“適當的監管分類”,理由是擔心它們的安全使用沒有專業谘詢或檢查。FDA在2014年做出回應,但對含過氧化物牙齒美白劑的適當監管地位問題仍未解決。在回應中,FDA描述了不同類型的牙漬及其成因,並得出結論,不同類型的牙漬發生美白的方法可能不同。FDA拒絕了請願書,聲稱沒有足夠的數據來確定作為一個整體,通過化學手段起作用的含過氧化物牙齒增白劑是否符合藥物(以及化妝品)的定義,並特別指出需要特定產品的數據,以逐案確定個別產品是否旨在影響牙齒的結構或功能和/或旨在減輕或治療疾病。總之,FDA表示,如果沒有進一步的數據說明作用機製,它不能回答是否所有牙齒美白劑作為一個群體符合藥物的定義的問題。

    自2014年以來,FDA就沒有再提及此事。與此同時,在私營部門,關於牙齒美白劑的鬥爭已經持續了多年,最近在國家廣告部門發生的關於光白牙膏的案件(NAD案件#6914,2/23/21)和一些關於美白產品的虛假廣告案件正在法院等待審理。由於最近的活動,行業雜誌HBW Insight(訂閱出版物)最近報道稱,它已聯係FDA澄清這些產品的監管狀態。美國FDA對過氧化氫牙齒美白劑的立場沒有改變HBW新聞,2021年3月18日。正如HBW News所描述的,FDA對含過氧化物牙齒美白劑的立場似乎沒有任何變化,它們似乎仍處於過去30年左右的灰色地帶。

    也許在某種程度上,FDA將利用在OTC專論改革下建立的新工藝(見我們的博客)在這裏)強迫這個問題,並發布一項擬議的命令,規定含過氧化物的牙齒美白劑或其中的一些是未經批準的非專論新藥,但在過去幾十年或最近對HBW新聞的回應中,幾乎沒有人認為這是優先考慮的問題。

    HHS OIG發布關於免費藥物的谘詢意見

    2021年3月24日,美國衛生與公眾服務部監察長辦公室(“OIG”)發布了今年的第一個谘詢意見。谘詢意見21-01解決了製藥商免費向醫生或醫療機構提供特定藥物是否違反聯邦醫療保健計劃反回扣法(“AKS”)或民事罰款(“CMP”)條款,禁止對受益人進行某些引誘。OIG的結論是,它不會對藥品製造商提出的計劃實施行政製裁或民事罰款。然而,OIG的結論高度依賴於圍繞該藥物的具體事實。

    背景

    該藥物隻能給每位患者服用一次,而且這一劑量有治愈的可能。FDA對該藥物進行了風險評估和緩解策略(REMS),以確保其安全使用。本REMS項下的確保安全使用要素(“ETASU”)包括:隻能在經過認證的醫療機構進行管理,並且隻能由經過培訓、符合藥物REMS要求的醫生開具處方。藥品製造商負責對可管理該藥品的衛生保健設施進行認證。

    通常情況下,這種藥物隻能服用一次。要想免費獲得藥物,患者必須有標簽上的處方,沒有保險或不包括藥物的保險,並且家庭收入不超過每人7.5萬美元加上每人2.5萬美元的上限。雖然有任何政府或商業保險的患者都有資格享受免費藥物項目,但製造商表示,醫療保險受益人沒有,也可能不會有資格享受該項目。然而,其他聯邦醫療保健計劃的受益人,包括醫療補助計劃和TRICARE,可能有資格參加該計劃。禁止處方者和/或認證的醫療保健機構向任何聯邦醫療保健計劃支付藥物費用。但是,管理和其他輔助費用可以收費。

    OIG的決定

    根據這些事實,OIG的結論是,免費藥物方案牽連到ak,因為免費提供藥物構成報酬,可能促使處方者和醫院開出藥物,並促使病人選擇治療藥物。處方者和醫院會被鼓勵這樣做,因為他們可以為管理和其他涉及給病人注射藥物的服務收費。患者會被激勵選擇這種藥物,因為它是免費的,因此可能比其他替代藥物更便宜。盡管有這些激勵措施,OIG還是認為,出於幾個原因,欺詐和濫用的風險很低。

    首先,OIG指出,播種的風險(即,聯邦報銷藥物的未來使用誘因)是最小的,因為與大多數藥物不同,這種藥物隻使用一次,並且是為每個患者單獨製造的。OIG還指出,盡管提供者可以收取管理費用,但該項目導致藥物過度使用的風險是可以忽略不計的,因為除了隻使用一次外,它必須在標簽上使用,而且它不用於一線治療。因此,為了免費獲得這種藥物,患者必須至少失敗兩種其他療法。這減少了這種免費藥物項目將誘使處方使用這種藥物而不是其他更便宜的選擇的可能性。

    OIG隨後確定,免費藥物計劃不涉及CMP, CMP禁止提供方知道或應該知道的受益人的誘惑,這可能會影響受益人選擇特定的提供者、從業者或供應商。OIG重申了其長期以來的政策,即藥品製造商不是“供應商、執業者或供應商”,因此,誘導使用製造商的藥品並不違反CMP,即使它確實違反了AKS。但是,如果藥品製造商明知(或應該知道)向受益人提供的報酬將影響受益人使用某一特定提供者(如醫院)、開業醫生(如醫生)或供應商(如藥房),則可能違反法規。OIG在這些具體的事實下沒有發現違規行為,因為除了FDA的REMS要求之外,免費藥物項目沒有對患者可以使用的處方或醫療設施進行限製。

    未來的意義

    OIG的這一谘詢意見是在特定的實際情況下批準免費藥物計劃的幾個意見之一。例如,谘詢意見15-11批準了一個製造商的計劃,在一個新患者出現報銷延誤的情況下,提供一到兩個月的免費藥物供應(見我們的博客文章)在這裏).另一係列谘詢意見批準了免費藥物提供給D部分醫療保險計劃以外有經濟需要的人,按照OIG指南.然而,在將這些觀點推斷為其他免費藥物項目時必須謹慎,因為這些觀點都是高度具體的事實。然而,在這些意見中,OIG始終如一地考慮了某些問題:免費藥物是否會導致使用聯邦政府可報銷的相同或其他藥物,是否會對病人護理產生不利影響,以及是否會影響特定提供者或供應商的使用。新的觀點是獨特的,因為該藥物隻打算給一次,並為每個患者單獨製造。然而,隨著越來越多的生物製劑和其他形式的個性化醫療進入市場,這一觀點的某些方麵可以為製藥商提供路線圖,幫助他們設計方案,為那些原本負擔不起的患者提供重要的藥物。

    FDA對含cbd的OTC鎮痛藥發出警告信

    五年多以來,FDA一直在對大麻二酚(CBD)產品采取行動。FDA的立場是CBD不是合法的食品或飲食成分。但是,盡管FDA對CBD發表了強有力的聲明,但隻有當CBD的聲明令人震驚時,FDA才會采取行動,主要是通過警告信(WLs)。上周,它將重點轉移到作為非處方藥(OTC)成分的CBD上。

    3月22日,FDA宣布它發出了警告信,在這裏而且在這裏兩家公司出售含有CBD的止痛藥。FDA聲稱CBD不僅是此類產品中不允許的活性成分,也是不允許的非活性成分,因為它具有已知的藥理作用,對人類具有已證實的風險。換句話說,根據這些清單,OTC藥品中沒有CBD的位置。

    FDA引用了大量的營銷聲明的例子,聲稱,盡管CBD在OTC外用止痛藥中被列為非活性成分,但該公司含有CBD的外用止痛藥的標簽和營銷聲明卻將CBD作為一種活性成分。由於CBD不是任何適用的最終OTC藥品專論或暫定最終專論的活性成分,含有CBD的藥品是未獲批準的藥品,不符合FDC Act§505G的要求。

    有點令人驚訝的是,FDA還斷言,即使這些產品有適當的標簽,而且聲明並不意味著CBD是一種活性成分,這些產品仍將是未經批準的藥物,因為CBD不符合非活性成分的資格。具體而言,FDA斷言CBD不是有效的非活性成分,因為它“不符合21 CFR 330.1(e)中關於非活性成分必須安全適宜的一般要求”;CBD作為非活性成分在成品藥品中沒有已知的功能作用,因此不安全。它不適合,因為“合適的非活性成分通常提供有益的配方功能,如片劑粘合劑或防腐劑,或改善產品交付(例如,增強吸收或控製原料藥的釋放),而FDA不知道CBD在成品藥品中有這樣的有益功能。作為支持,FDA引用了FDA中關於輔料的指南批準這些藥品可能不適用於根據FDC法案505G銷售的OTC藥品。盡管FDA在WLs中承認,FDA不知道相關產品中的CBD含量是否具有藥理活性,但它得出的結論是,僅在經批準的口服藥物中具有CBD藥理活性這一事實,就會導致該成分在局部OTC藥物中不活躍,從而不安全。

    目前還不清楚是什麼促使FDA采取了這一行動,這兩封信是否隻是一個開始還有待觀察。我們將監測FDA關於CBD的活動。

    FDA批準BioFire的多路複用COVID測試-線已經繪製

    2021年3月17日,FDA批準BioFire Diagnostics的De Novo,使其成為第一個最初為這一公共衛生緊急事件臨時授權永久進入美國市場的COVID檢測方法。而FDA隻有公布簽名信為了確認它們的永久市場地位,我們可以推斷出以下幾點:

    1.這次創新是FDA和產業界幾個月合作的產物。

    在授予Novo的信中,重要的是要注意FDA“收到”Novo的日期,2020年5月19日。這很重要,因為這意味著候選設備很可能從最初提交到獲得De Novo。BioFire®COVID-19測試於2020年3月23日獲得FDA的初步授權,這遠遠早於FDA收到的DEN200031。

    BioFire呼吸係統專家組2.1是根據EUA202392提交FDA審查的,這意味著該EUA最初是在7月中旬至9月中旬之間提交FDA審查的。由於該設備將為未來的批準“設定標準”,FDA可能會允許BioFire從最初3月提交到至少2020年10月2日,即BioFire呼吸係統小組2.1最初被授權作為EUA檢測時,為該設備添加數據和指標。我們有理由認為,如果BioFire在夏中下旬之前沒有足夠的數據提交BioFire呼吸係統小組2.1的EUA,那麼他們在2020年5月就沒有足夠的數據提交完整的EUA。

    雖然這在正常情況下通常是不允許的,但它可以被視為對每個人都有好處的行動,如下所述。

    2.更全麵的De Novo提交允許更多的EUA設備將此測試聲明為謂詞。新法規(21 CFR 866.3981)如下:

    多目標檢測時,從引起SARS-CoV-2呼吸道感染的微生物病原體和其他微生物病原體的呼吸道標本中檢測和識別核酸目標的設備。一種多靶標檢測和識別引起SARS-CoV-2呼吸道感染的微生物病原體和其他微生物病原體的呼吸道標本中核酸靶標的設備,是一種體外診斷設備,用於在有暴露風險或可能曾接觸過的呼吸道感染疑似患者的臨床呼吸道標本中進行多靶標檢測和識別SARS-CoV-2和其他微生物病原體these agents. The device is intended to aid in the diagnosis of respiratory infection in conjunction with other clinical, epidemiologic, and laboratory data or other risk factors.

    如加粗的文字所示,這一規定意味著不僅大量的單分析物RT-PCR測試可以將此設備作為謂詞,而且多路分析也將能夠使用此De Novo作為謂詞,並通過較少負擔的510(k)途徑進行。此外,該法規的措辭包括了病毒的預期突變,將該措施定義為簡單的“導致SARS-CoV-2呼吸道感染的微生物製劑”的“核酸目標”。

    在整個大流行期間,FDA對經使用驗證的設備的特定呼吸道標本非常挑剔。FDA之前將“上”呼吸道和“下”呼吸道之間的臨床基質分層,在大多數情況下,需要從每個呼吸道中提取一個代表性樣本。雖然BioFire的檢測隻適用於鼻咽拭子,但該法規廣泛涵蓋了來自呼吸道所有部分的樣本。

    看來這項新規定隻適用於測量物為核酸的分析。這意味著抗原和抗體測試可能都需要通過授予De Novos各自技術而建立自己的法規。

    3.有爭議的FDA參考麵板的很可能會在大流行中幸存下來,並在未來幾年與鼠疫行業進行鬥爭。特別管製清單第5項規定如下:

    適用時,FDA推薦參考小組在本節(b)(4)(vi)中描述的分析研究測試的性能結果必須包含在21 CFR 809.10(b)項下的器械標簽中。

    參考小組是FDA在大流行早期階段的嚐試,目的是通過單一的標準化小組來了解IVD製造商的分析性能。專家組遇到了爭議,因為一些測試製造商在使用測試樣品時獲得了不一致或混淆的結果。在許多人看來,問題不在於測試,而在於小組。顯然,有些測試具有非常好的性能,但由於某種原因,沒有對麵板進行優化。

    該麵板的使用開始出現在PCR EUAs的“授權條件”中,在FDA的指導下,如果製造商希望留在市場上,則必須進行測試。在另一個令人驚訝的舉動,FDA使用他們的參考小組的表現,以敏感性排序分析在a公眾麵對網站.本網站最近幾個月沒有維護,直到2020年12月7日才生效。

    製造商使用這種麵板的性能可以產生監管和業務優勢。如果一項化驗結果表現良好,它使生產商有機會在完成所需的臨床研究之前對該化驗結果進行無症狀索賠。該設備將被認為是一種“更敏感”的測試,可能會推動新的業務作為其他分析的比較。在許多已發布的EUA模板中可以找到包含FDA參考小組數據的網站鏈接:

    來自FDA的“商業製造商分子診斷模板”關於“將無症狀或其他原因懷疑COVID-19的個體的人群篩查納入授權測試”:

    如果通過FDA SARS-CoV-2參比小組或公認的國際標準測試確定您的分析具有高度敏感性,則可能適合進行授權後研究。

    來自FDA關於“POC臨床評估”的“測試開發者抗原模板”:

    比較器法應該是FDA授權的更敏感的RT-PCR方法之一。我們鼓勵您審查這裏提供的FDA SARS-CoV-2參考小組的結果。

    許多製造商可能希望,當FDA在關於參考小組的特殊控製中聲明“適用時”時,FDA指的是宇宙最終熱死後的某個時間。

    4.這一提交為所有希望在大流行後繼續留在市場上的其他製造商設置了標準。

    實質等效的一個關鍵參數是臨床協議研究的表現。雖然OHT-7通常會發布供公眾消費的決定摘要,但這次的Novo還沒有這樣做(我們預計它將在未來幾天發布)。雖然在決策總結中的表現將是實質性對等的真正的酒吧,我們可以看看EUA授權設備的標簽預覽一下接下來會發生什麼。在標簽第24頁,您可以發現該設備對SARS-CoV-2的總體敏感性為98%,特異性為100%。我們不知道對於那些具有可接受的臨床一致性(敏感性≥95%,特異性≥98%),但不滿足新的性能標準的檢測,該性能意味著什麼。隨著越來越多的COVID檢測試劑盒製造商爭相將EUA途徑提供的臨時上市許可轉換為永久許可,這些初始設備將與BioFire的進行比較,以確定實質上的等效性。如果FDA批準了一種比BioFire的靈敏度和特異性更低的設備,那麼這種新設備就可以用於其他設備,從而降低行業其他設備的實質性等效性的標準。

    當涉及到通過510(k)途徑清除器械時,FDA認為這種可接受性能標準的逐漸降低是永久性的。通常情況下,OHT-7比麵對博格人時的皮卡德船長當涉及到清除臨床性能低於聲明謂詞的測試時。我們還不知道FDA在未來將如何應用實質等效範式,但授予具有非常高臨床一致性的設備De Novo可作為一種控製機製,淘汰適合大流行但不適合作為美國市場永久固定裝置的設備。

    FDA介紹生物相容性評估資源中心

    在過去的幾年裏,FDA一直麵臨著與材料相關的備受關注的設備問題的批評,包括Essure永久植入節育設備和金屬對金屬髖關節植入物。有鑒於此,器械的生物相容性在FDA的醫療器械上市前審查中受到更大的關注也就不足為奇了。FDA最初發布使用國際標準ISO 10993-1“醫療器械的生物評價。第1部分:風險管理過程中的評價和試驗”(指南),就直接或間接接觸人體的器械的生物風險評估和生物相容性測試向上市前應用的發起人提供指南。然而,許多設備讚助商在展示設備生物相容性方麵繼續麵臨挑戰,許多讚助商收到了支持營銷應用所需的與生物相容性數據相關的額外信息請求。《指南》描述了一種基於風險的方法,其中可以提供理由,以支持總體測試戰略和結果解釋。我們已經看到的許多附加信息要求與FDA和保薦人之間的分歧有關,保薦人提供的理由包括:哪些測試適用於設備,所測試的設備如何代表打算商業化的設備,所測試的設備和打算商業化的設備之間的差異的影響,測試方法,特別是提取,以及結果的解釋。

    2021年3月19日,FDA宣布在網上推出一款產品生物相容性評估資源中心為讚助商提供更清晰的生物兼容性要求。新資源旨在解釋與《指南》一起使用的術語和概念。網站分為四個步驟:1)生物相容性基礎,2)評估終點,3)試驗文章,4)試驗報告。

    生物相容性基礎提供了生物相容性基礎的一個非常高級的描述和生物相容性術語的詞彙表。在某些方麵,它是對《指南》的重新包裝。基礎頁麵描述了需要生物相容性信息的設備,FDA評估或評估什麼,FDA如何評估或評估生物相容性和FDA感興趣的生物相容性因素。在術語表中,與指南相比,定義的術語有相當多的重疊,並添加了一些新術語,其中大部分來自ISO 10993係列生物相容性標準。

    評估端點以易於使用的格式提供了與指南附件A相同的信息。一項值得注意的聲明是,FDA指出器械分類信息可以通過電子郵件非正式地獲得,或作為提交前過程的一部分。試驗品信息包括與指南附件F相同的信息,提供了在依賴來自非最終成品設備的試驗品的生物相容性數據時使用的示例文本,例如,在使用與另一個已清除設備中使用的相同材料時。測試報告的信息包括與指南附件E相同的信息。

    雖然這些資源可能對那些生物相容性方麵的新手有幫助,但對於那些熟悉指南的人來說,除了方便的格式之外,可能沒有太多的價值,而且也不太可能幫助解決上市前審查期間讚助商麵臨的生物相容性挑戰。很高興看到非正式的電子郵件作為一種解決問題的方式被提及,但使用指南和預提交過程將繼續是在進行研究之前確定必要的測試以支持設備的生物相容性的最佳方式。

    類別醫療設備

    通知途徑的陷阱——“我正在以最快的速度進行科學研究”

    2020年8月25日,Hyman, Phelps & McNamara, P.C.發布了一篇博文,內容包括我們與FDA互動的經驗和教訓,以及當時新的和不熟悉的EUA通路是什麼(FDA、檢測和COVID-19:“中期剖析”).在那之後的六個月裏,我們看到了非實驗室用途的新產品和新技術進入市場,我認為這在一定程度上歸功於我向土星之子木星提供的一種有效的疫苗。

    自大流行早期以來,FDA已允許製造商在EUA授權前向高度複雜的CLIA實驗室銷售和分發某些診斷測試,前提是在上市時完成驗證測試,並在15個工作日內提交EUA。“公共衛生突發事件期間冠狀病毒疾病-2019檢測政策(修訂)立即生效,對臨床實驗室、商業製造商和食品和藥物管理局工作人員的指導2020年5月11日發布(《FDA檢測政策》)。

    FDA不打算反對商業製造商在一段合理的時間內開發和銷售用於樣本測試的SARS-CoV-2測試包,如果測試已被驗證,且製造商正在準備其EUA請求,如果製造商向FDA發出以下驗證通知,製造商提供了測試的使用說明,並在製造商的網站上發布了測試的性能特征數據。

    從表麵上看,這種說法聽起來很不可思議。FDA似乎明白,大流行是一個全員參與的局麵,正在試圖找到一個中間立場,以便在製造商忙於編寫他們的EUA提交時在市場上進行測試。但是,用許多偉大的家庭購物發言人的話來說,“但是等等!還有更精彩的內容!”FDA檢測政策規定:

    FDA認為,15個工作日是為已經驗證的測試準備EUA提交的合理時間。在收到EUA申請後不久,FDA將進行初步審查,以確定性能數據是否存在任何問題。如果發現問題,FDA打算與生產商合作解決問題(例如,通過標簽或台架試驗)。如果問題很嚴重,不能及時解決,而製造商已經分發了設備,FDA會要求製造商暫停分發並召回測試。

    根據這一政策,FDA為公司提供至少3周的時間將完整的數據彙編成功能性EUA提交,並同時提交分級方法的缺陷分診審查。數百家公司利用了這個項目,並通知FDA他們打算按照FDA的政策分發測試套件。這似乎太好了,讓人難以置信,但它肯定是真的。

    許多公司將通知途徑視為一種從人群中脫穎而出的方法,通過主動向FDA發出信號,表明他們的提交已經完成,他們的EUA應該獲得FDA的額外關注。對於許多公司來說,通知途徑隻是為了在FDA的雷達上顯示出來。在我們的經驗中,許多製造商從未利用這個機會進行分銷,因為幾乎所有的潛在客戶都在尋找已經成功獲得EUA授權的測試。

    從幾周的等待到幾個月的等待,FDA幾乎沒有對通報名單上的許多EUA采取任何行動。當公司最終收到審稿人的介紹郵件時,許多公司都從不確定和絕望的泥沼中解脫出來,對未來充滿了新的希望。這種重新確認生活的快感很快就會被隨後常見的“驗證不充分”郵件所扼殺。

    這封郵件將告知公司,他們沒有提供完整的信息來證明所進行的研究足以驗證測試並支持聲稱的設備性能特征。這封電子郵件會繼續列出缺陷,就像510(K)、De Novo或PMA的求職信一樣。你們應該還記得,FDA測試政策規定"如果發現問題,FDA打算與生產商合作解決問題(例如,通過標簽或台架測試)“大多數業內人士預計,這意味著FDA將留出時間,通過新的標簽,實驗室測試,或隻是提交額外的數據來解決問題。在“不充分驗證”信的結尾,可以發現行業對該過程的預期與FDA所支持的現實之間的真正鴻溝,通常隻允許讚助商在24或48小時內做出回應:

    如果您提供的信息不能證明您的設備已充分驗證其預期用途和性能一致,我們可能會按照上述指南所述采取步驟,包括從網站通知列表中刪除測試,並可能確定未滿足緊急使用授權的標準。如果我們采取了這樣的措施,並且做出了這樣的決定,我們希望你暫停分發你的檢測,我們可能會要求你采取適當的額外行動來保護公眾健康。

    我們可以想象,當FDA在您提交的EUA文件中等待了數月的審查員後,他們會帶著問題回來,但隻給您24或48小時的時間來回應,理由是時間安排符合“公共健康利益”時,您會感到多麼絕望。一旦列入通知名單,FDA就沒有辦法檢查設備是否真的被引入市場,因此,FDA每次審查都好像允許該公司在市場上存在數月而不受限製一樣。FDA似乎對這種想法很滿意,認為通過將響應時間限製在一兩天內,他們履行了促進和保護公眾健康的職責。然而,許多公司都感到不知所措,因為他們沒有準備好接受FDA的過度糾正,而且根本無法在如此武斷的時間期限內嚴格執行。

    我們不得不問這樣一個問題:“FDA是否打算讓這些公司倒閉?”到目前為止,FDA應該很清楚該行業的困境。各家公司等了幾個月,隻是為了爭搶48小時的時間,試圖把FDA送上月球。該局有必要公開發布新的指示,澄清他們對列入通知名單的公司的期望。

    相比之下,對於已提交EUA但未被添加到通知列表的公司,FDA甚至可能不指定答複審查小組問題的最後期限。此外,我們沒有觀察到對列入通知名單的公司的審查時間表有所加快。添加到通知列表中,您似乎失去了一切,卻沒有任何收獲。

    Hubert J. Farnsworth教授說得最好"我正在以最快的速度研究科學。“在48小時內隻能做這麼多,FDA多次要求額外的數據或分析。底線:公司在選擇將測試添加到通知列表之前應該三思。

    “我有一個小列表”:CDRH在大流行期間使用公開列表和通知

    FDA是法律上成立的執法機構。但它的結構和活動也形成了自己的“品牌”,成為一個值得信賴的獨立醫療設備驗證者。

    公眾的信任賦予了FDA巨大的權力。如果一種設備沒有經過FDA的上市前審查(即使是合法的豁免),它經常會引起潛在客戶的恐慌。同樣,如果FDA發布關於上市設備安全性或公司合規狀況的負麵公開聲明,可能會對市場產生重大而持久的影響。

    對FDA來說,使用這種權力並不新鮮。曆史上,FDA曾向公眾公開過各種各樣的違規警告信(它還在繼續這樣做).宣傳不良事件報告而且召回、市場召回和安全通知.在第一類召回中,該機構可以發布自己的新聞稿。FDA的問題設備安全通信.FDA公開了一些信息檢驗結果

    然而,在大流行期間,CDRH從質量上增加了對公開清單和其他信息的使用,以利用FDA的品牌來保護公眾健康。

    幾個例子:

    CDRH允許商業製造商分發診斷測試套件,以便在製造商準備其EUA請求時進行檢測以檢測sars - cov,前提是製造商提供測試使用說明並在其網站上發布有關測試性能特征的數據。CDRH依靠這種“透明度來減輕設計糟糕的測試的潛在不利影響,通過促進潛在購買者和用戶做出更好的知情決定。”製造商和他們的測試都列出了在這裏,列表中明確指出測試是“未經授權的”還是“授權的”。

    這種方法並非完全有利於製造商。一些客戶不願意根據通知購買產品,堅持等待EUA發出。這反映了FDA品牌的力量。但其他客戶非常樂意這樣做。例如,一些先進的臨床實驗室可能認為他們有足夠的能力來驗證測試,不需要依賴FDA的驗證。

    另一個例子是,CDRH保留了一份肯定不應再使用或分發的測試清單在這裏

    第三個例子是CDRH發布了執行裁量權指導允許在大流行期間用於檢測發熱的熱像儀進行商業銷售。FDA發現一些公司在銷售這種相機時違反了指導方針,並發布了相關規定警告信.這麼多並不罕見(除了要求在48小時內作出回應)。但FDA也重新部署了這些技術和法律上的警告信,用直白的英語警告人們不要使用這些產品:

    FDA建議消費者不要購買或使用未經FDA批準、批準或授權的某些產品,這些產品被誤導地聲稱對緩解、預防、治療、診斷或治愈COVID-19是安全的和/或有效的。你們公司將被列入FDA網站上已收到FDA關於違反《法案》銷售或分銷COVID-19相關產品的警告信的公司和網站的公布名單。這個列表可以在https://www.fda.gov/consumers/health-fraud-scams/fraudulent-coronavirus-disease-2019-covid-19-products.一旦你采取行動解決銷售未經批準,未經清理,和未經授權的產品…並且任何適當的糾正措施已經得到FDA的確認,發布的清單將被更新,以表明你們公司已經采取了此類糾正措施。

    其他的例子:

    SARS-CoV-2參考麵板比較數據(分子試驗清單及其與參考麵板對照的性能)。

    EUA授權血清學測試性能| FDA(血清學測試清單及其預期性能)。

    COVID-19血清學檢測的獨立評估(弗雷德裏克國家癌症實驗室血清學研究結果測試性能-授權和未授權)。

    最後一個例子是,為了回應公共領域中大量(通常是故意的)關於“FDA注冊”和“FDA認證”含義的錯誤信息,CDRH發布了一個講解員

    FDA在應對大流行時采取了這些措施。但他們指出了疫情後更廣泛的潛力。我們已經達到了將基於互聯網的研究廣泛而深入地融入商業和消費者決策的地步。現在很容易快速找到FDA的清單和他們可能公布的其他信息。因此,盡管大流行可能起到了催化劑的作用,但FDA在未來幾年可能會更積極地使用宣傳手段。

    國會應該密切關注FDA如何發展其宣傳手段,以確保負責任地使用這一權力。盡管如此,國會將毫無疑問地欣賞這種方法允許FDA以比其他情況下更快速和更低的成本實現公共健康影響。

    最後,在這篇文章的標題中引用的歌曲是來自Gilbert & Sullivan的日本天皇的.相關的歌詞:

    “我有一個小清單。

    我有一個小列表。

    社會的罪犯

    誰可能在地下

    永遠不會有人想念他——永遠不會有人想念他!”

    類別醫療設備

    新的CDRH EUA Doorbuster!驗證護理點或Rx家用設備,您有機會帶走一個全新的OTC聲明!

    2021年3月16日,CDRH宣布這是EUA計劃的重大政策變化,以加快大流行篩查測試。篩查是對不知道或疑似接觸過COVID-19的無症狀個人進行檢測,以便根據檢測結果做出個人決定。這新的補充模板為目標設備製造商提供建議:

    以係列測試簡化篩選測試授權。這些建議適用於在對無症狀個體進行某些性能評估之前,尋求FDA對某些篩選試驗的EUA的測試開發者。

    這與以前的政策有很大的不同,因為在非常有限的情況下,隻允許在高複雜性CLIA實驗室中使用的設備在授權前進行測試。值得注意的是,這種新途徑隻適用於分子和抗原測試的製造商。血清學測試在本公告中沒有提及。

    FDA定義的連續檢測是指“在幾天內對同一個體進行多次檢測”。這一策略背後的想法是,即使使用靈敏度較低的設備,對單個患者進行多天的測試也會增加檢測到感染的機會。FDA對設備的敏感性/特異性的期望在你跨越適應症連續體時增加。我們提供一個抗原測試的例子(表1)。

    表1 - FDA EUA模板(抗原)中指標的性能預期

    CLIA實驗室 醫療點 rx專用家庭使用(已確認症狀) rx專用家庭使用(疑似接觸) 場外家用

    (無症狀或無懷疑接觸)

    PPA > 80% > 80% 80 - 90% > 90% ≥90%
    NPA > 80% > 80% ≥99% ≥99% ≥99%
    PPA =積極百分比協議;NPA =負百分比協議

    本公告的關鍵部分是FDA確定哪些適應症可能符合該新項目:

    例如,在某些情況下,可以授權[即時護理]檢測或在家檢測用於非處方(OTC)使用,而無需在授權前驗證其在無症狀個體中的使用。

    這一聲明可能會對行業產生巨大的影響,也可能會讓行業感到非常沮喪。在下麵的表2中,有一個關於無症狀索賠的即時護理、處方家庭使用和非處方家庭使用的預期數據的細分。在以這種方式列出的各種EUA模板中,你可以從信息中看到,“處方家庭使用”和“OTC家庭使用”的要求非常相似。因此,有理由期望FDA在考慮無症狀檢測時模糊“處方家庭使用”和“非處方家庭使用”之間的界限。然而,令人驚訝的是,這項新政策可能也適用於經過即時護理驗證的設備。“即時護理”和“非處方家庭使用”在數據要求上的差異是巨大的。在健壯性(Flex研究)、人的因素(人的可用性)方麵,被授權用於即時護理的設備沒有得到同等程度的驗證,證實即時護理(POC)性能所需的數據可能大部分是回顧性測試。這種差異部分是由於預期用戶造成的——針對POC的測試通常由醫療保健提供者使用,而家庭測試則由外行人使用。

    在新政策中加入即時護理意味著製造商可以進行他們授權的測試,用描述係列測試的附加信息來補充EUA,並獲得非處方家庭使用指示。截至3月16日,共有20(20)個分子EUA和1(1)個具有“篩選”屬性的抗原EUA食品及藥物管理局的網站.在這些測試中,8(8)項是直接對消費者(DTC), 2(2)項是非處方(OTC)。到目前為止,還沒有具有篩查屬性的即時護理EUAs。

    表2 - FDA推薦的按適應症分級的試驗

    數據

    關注點(POC) 處方家用 家用OTC(無症狀)
    檢測極限 X X X
    交叉反應性 X X X
    幹擾 X X X
    微生物的幹擾 X X X
    高劑量鉤效應 X X X
    生物素幹擾 X X X
    樣品的穩定性 X X X
    測試設備的穩定性 X X X
    控製材料(僅限大容量場地) X
    SARS-CoV-2變異分析1 X X X
    護理點臨床協議(前瞻性/回顧性聯合協議) X
    麵向護理點的Flex研究

    • 閱讀時間延遲
    • 試樣體積變化
    • 緩衝體積變化
    • 溫度和濕度
    • 在分析擾動
    X
    家用Flex擴展研究

    • 40°C, 95% RH
    • 樣品檢測延遲
    • 操作步驟延遲
    • 閱讀結果延遲
    • 樣品體積變化*
    • 緩衝體積變化*
    • 混合/可變性*拭子表達式
    • 在分析擾動
    • 放置在非水平麵上
    • 不同光源的影響*
    • 手持,90°定位
    X X
    人類的可用性2 X X
    全員考試(準) X X
    未成年人自我測試或測試(前瞻性) X X
    有差異的分析 X X
    無症狀的測試 X
    1FDA已宣布計劃更新EUA模板,但抗原測試還沒有這樣做
    2FDA預計僅Rx有30名參與者,OTC有100名參與者
    如果適用的話

    COVID-19分子和抗原診斷試劑盒開發人員的補充模板(示例模板)

    新模板頂部的管理部分呼應了公告,表明該政策適用於即時護理(Point-of-Care)跡象:

    本模板旨在為尋求在授權前不研究無症狀個體的情況下使用係列檢測進行篩查的分子和抗原檢測開發者提供補充建議,包括即時護理(POC)和家庭檢測。

    雖然該政策的目的是增加檢測的可用性,但FDA不希望製造商將其誤解為範式轉變,從而有機會從墳墓中複活被拒絕的EUAs。

    這些建議通常不適用於那些測試數據已經證明對無症狀個體的測試性能較差(例如,小於80% PPA)的開發人員。

    FDA隨後在模板的下一頁似乎自相矛盾地寫道:

    如在《測試開發者抗原模板》中所討論的,采用不太敏感的測試(如PPA <80%)進行係列測試的策略可能能夠獲得支持授權

    FDA給出了以下示例,作為對預期用途的修改:

    沒有症狀或其他流行病學原因懷疑感染COVID-19的個人,在2(或3)天內進行兩次檢測,兩次檢測間隔至少24小時(不超過36小時)。

    如前所述,這意味著該策略更改不會導致預期的使用設置或用戶的修改。

    該模板確實表明FDA打算將盡可能多的臨床驗證推到上市後承諾,以加快新試驗的授權。雖然推薦的研究規模較小,為20例無症狀陽性個體,但在人群中發現自然無症狀陽性的難度越來越大,這一挑戰可能會繼續增加。從該模板中還不清楚FDA會給這些公司多長時間來參與這些授權後的研究。

    模板最後給出了關於標簽的最終建議:

    建議的標簽應清楚地識別試驗性能已被驗證的人群,並清楚地識別預期用途中試驗性能尚未確定且將在上述引用的授權後研究期間確定的任何人群。

    最後一部分進一步混淆了生產商的預期,因為它暗示授權後研究是將EUA聲明擴大到新患者群體的唯一數據要求。

    FDA的這一聲明引發了人們情緒的波動,從謹慎的樂觀開始,到興高采烈,再到困惑結束。這一政策引發了重大的行政問題,如果這個新項目有成功的機會,這些問題需要得到充分的回答。

    如果製造商承諾在授權後進行額外的臨床研究,是否可以將現有的即時護理(Point-of-Care) EUA或僅含rx的EUA轉換為OTC授權?

    根據我們對這項政策的回顧,答案似乎是肯定的。然而,該政策從未提及FDA通常要求家庭使用測試的非臨床測試,以及這些測試是否也需要進行,無論是上市前還是上市後,以支持擴大適應症的即時護理授權測試。如果沒有FDA方麵的進一步澄清,製造商將會摸不清頭腦,不確定FDA對EUAs的期望是什麼。

    下一個“FDA虛擬對話是3月24日星期三th下午12:15(美國東部)。看到你在那裏。

    羅氏分子係統SARS-CoV-2檢測可能出現錯誤結果

    3月12日,周五,FDA發布了一封信就羅氏分子係統公司cobas SARS-CoV-2和流感測試在cobas Liat係統上使用的性能問題向醫療服務提供商提出了建議。這封公開信似乎是羅氏和FDA之間對話的高潮。羅氏的根本原因分析調查確定了假陽性的兩個潛在原因:

    • 羅氏發現,檢測管可能會偶爾泄漏,導致Liat分析儀的光路受阻,產生異常的PCR生長曲線。這可能導致無效或錯誤的陽性結果,特別是對流感B測試。如果管道泄漏發生,隨後的測試可能會增加流感B假陽性結果的可能性。
    • Roche認為反應管中異常的PCR循環也可能產生異常的PCR生長曲線,從而導致錯誤的結果。該問題是偶發性的,可能是由多種因素同時發生造成的,如硬件定位、成交量移動、曲線解釋等。此問題可能導致在一次測試中對多個分析物(流感A、流感B和/或SARS-CoV-2)產生假陽性結果。

    作為回應,FDA建議用戶采取三種行動:

    1. 監測意外聚集的陽性流感B結果,因為這可能表明cobas Liat係統經曆了管道泄漏。
    2. 當兩個或三個分析物呈陽性時,重複測試。重複試驗的不同結果可能表明PCR循環異常。
    3. 停止使用cobas Liat係統,並與羅氏公司聯係,如果您懷疑這兩個問題中的任何一個已經發生。

    這封信並不是FDA發布的第一份臨床實驗室和醫護人員的信件。這實際上是自2020年10月以來的第四份通知,也是第8份此類通知,顯示疫情期間的體外診斷性能問題或擔憂。

    這些通知對用於國家大流行應對的三大類體外診斷產品一一進行了打擊,這三類產品分別是PCR、血清學和抗原檢測。以下是最近的三個例子:

    聚合酶鏈反應

    抗原

    血清學

    FDA“致醫療保健提供者的信”的完整清單可以是在這裏找到

    隨著我們度過這次大流行,越來越重要的是,製造商要像以往一樣對上市後監測保持警惕,盡早發現性能問題,以便能夠調查和確定潛在的根本原因。及時調查和糾正總是比在市場之外進行測試更可取。失去檢測能力對任何人都沒有好處,我們希望FDA能像羅氏公司一樣,為各種規模的公司提供調查和糾正的機會,而不是被迫從銷售中撤出一項化驗。

    Baidu
    map